Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Моноциклические терпены




 

 

Моно- и бициклические терпены как лекарственные средства

 

Терпенами называют углеводороды и их кислородсодержащие производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных и других растений. Химическая структура различных терпенов имеет много общего. Их молекулы включают разное число связанных между собой остатков изопрена:

 


Поэтому общая суммарная формула всех терпенов является кратной от C5H8, т.е. (C5H8)n Терпены могут иметь ациклическую и циклическую структуру. Среди терпенов различают монотерпены С10Н16, сесквитерпены С15Н24, дитерпены С20Н32, тритерпены С30Н48 и политерпены (C5H8)n.

Лекарственные вещества из класса терпенов классифицируют (по количеству циклов) на моноциклические терпены и бициклические терпены. Их производные ‒ терпеноиды ‒ по характеру функциональных групп разделяют на спирты, альдегиды, кетоны, сложные эфиры, кислоты и т.д.

Моноциклические терпены

 

Три лекарственных вещества из числа моноциклических терпенов: ментол, валидол и терпингидрат по химическому строению представляют собой производные гидроароматического углеводорода — ментана:

 

 


Ментол получают из мятного масла, содержащегося в различных видах мяты, и синтетическим путем. Мятное масло обычно содержит от 40 до 80% ментола или ментилового эфира уксусной кислоты. Для переработки мятного масла с высоким содержанием ментола (до 80%) используют способ вымораживания. Он основан на фракционной перегонке масла, выделении фракции, кипящей при 208-212°С (содержащей ментол), и охлаждении этой фракции до(-16)-(-20)°С. Выделившиеся кристаллы ментола отжимают и перекристаллизовывают.

Для сортов масла, содержащих 50-60% ментола, используют боратный способ. Мятное масло нагревают с борной кислотой:

 


Полученный ментиловый эфир борной кислоты имеет высокую температуру кипения, что позволяет отделить его от других компонентов мятного масла. Затем эфир омыляют и получают ментол. Процесс омыления легко проходит при пе­регонке с водяным паром.

Ментол синтезируют из природного тимола или реакцией алкилирования из м-крезола с последующим гидрированием:

 


Валидол представляет собой не индивидуальное вещество, а 25%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Последний синтезируют с помощью реакции этерификации:

 


Затем в полученном эфире растворяют ментол.

В качестве исходного продукта для получения терпингидрата используют скипидар, основным компонентом которого является пинен. Скипидар подвергают фракционной перегонке и выделяют кипящую при 155-161оС фракцию пинена. Пинен затем подвергают гидратации. Процесс этот протекает медленно (10-14 дней), на холоде. Для достижения хороше­го контакта в промышленных условиях пинен смешивают с древесными опилками и заливают 25-30%-ным раствором сер­ной кислоты. Затем смесь нейтрализуют содой, отделяют терпингидрат, очищают его и перекристаллизовывают:

 

По физическим свойствам ментол и терпингидрат ‒ бесцветные кристаллические вещества, а валидол ‒ жидкость. Ментол и валидол отличаются от терпингидрата характерным запахом мяты. В медицинской практике приме­няют l-ментол (левовращающий изомер ментола) и ментол рацемический, содержащий сумму стереоизомеров мен­тола, в т.ч. не менее 70% d,l-ментола. Ментол (l-изомер и рацемат) летуч при обычной температуре. Он образует эвтекти­ческие жидкие смеси при растирании с равными количествами камфоры, фенола, тимола, резорцина, хлоралгидрата.

Терпингидрат возгоняется при медленном нагревании до 100°С, образуя при последующем охлаждении игольчатые кристаллы. При быстром нагревании до 115-117°С терпингидрат плавится, теряя молекулу воды и превращаясь в цис-терпин (белую кристаллическую массу с т. пл. 102-103°С).

Ментол и терпингидрат характеризуются очень малой растворимостью в воде, валидол практически нерастворим в во­де. В этаноле ментол и валидол очень легко растворимы, а терпингидрат растворим. Ментол в отличие от терпингидрата очень легко растворим в эфире, жирных маслах, вазелиновом масле.

Подлинность ментола рацемического подтверждают по ИК-спектру, снятому в 10%-ном растворе тетрахлорметана в области 3600-870 см-1 и в парафиновом масле в области 870-750 см-1. Он должен полностью совпадать с полосами погло­щения прилагаемого к ФС рисунка спектра.

Для идентификации ментола и валидола ФС рекомендуют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Наблюдается появление желтого окрашивания, которое при добавлении воды переходит в мали­ново-красное (тимол этой реакции не дает). Реакция основана на окислении и взаимодействии активированной метиленовой группы ментола с ароматическим альдегидом:

 


Ментол дает цветную реакцию с о-фталевым ангидридом; в присутствии концентрированной серной кислоты появляет­ся оранжево-красное окрашивание. Спиртовой раствор фурфурола после смешения с ментолом и концентрированной сер­ной кислотой приобретает фиолетовую окраску. В присутствии ментола наблюдается также изменение окраски бензольного раствора оксихинолината ванадия. Серо-зеленая окраска реактива при нагревании на водяной бане переходит в красную.

Терпингидрат после добавления концентрированной серной кислоты образует мутный раствор и приобретает характер­ный запах, обусловленный образованием α-терпинеола, цинеола (эвкалиптола) и других продуктов дегидратации:

 

 

 

 


Терпингидрат образует окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). Если растворить остаток в бензоле, он окрашивается в синий цвет.

Примесь тимола в ментоле устанавливают реакцией со смесью концентрированной серной и азот­ной кислот. Определяют также наличие примесей легкоокисляющихся веществ по реакции с раствором перманганата ка­лия, и нелетучий остаток (после нагревания до 100-105°С), который не должен превышать 0,05%. В валидоле после выпа­ривания на водяной бане досуха остаток не должен превышать 0,1 %. Ментол и валидол испытывают на микробиологиче­скую чистоту, кислотность, прозрачность и цветность спиртовых растворов.

Количественное определение ментола ФС рекомендует выполнять двумя методами — химическим и ГЖХ.

Определение суммы стереоизомеров ментола основано на ацетилировании уксусным ангидридом в среде безводного пиридина (при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного ангидрида разлагают водой до уксусной кис­лоты и титруют ее 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин):

 


Параллельно проводят контрольный опыт. Общая сумма стереоизомеров ментола должна быть не менее 99%.

Альтернативным методом, рекомендуемым ФС для количественного определения ментола рацемического, является ГЖХ. Причем одновременно определяют примеси изо-d,l-ментола и нео-d,l-ментола. Массовая доля этих примесей долж­на быть не более 30%. Расчеты выполняют по площадям пиков.

Ментол можно определить термонефелометрическим методом, а также фотоколориметрически на основе цветных ре­акций с альдегидами. Оптимальным реактивом является 1%-ный раствор п-диметиламинобензальдегида в концентриро­ванной серной кислоте, а растворителем — смесь этанола с водой (1:4). Фотоколориметрическое определение выполняют при 545 нм. В этих же условиях определяют компоненты, входящие в состав валидола, а также терпингидрат (при 490 нм) в таблетках.

В валидоле количественно определяют содержание ментилового эфира изовалериановой кислоты, омыляя его 0,5 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодильником):

 

 


Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор фенолфталеин). Проведенными ГЖХ исследованиями установлено, что валидол представляет собой более сложную по составу смесь, содержащую кроме 22,2-25,7% ментола и 52,7-55,7% ментилового эфира изовалериановой кислоты также 17,4-18,9% ментилового эфира 2-метилмасляной кислоты и 2,2-5,9% углеводородов ментенового ряда:

 


С использованием метода внутреннего стандарта разработаны методики одновременного испытания на подлинность, чистоту и количественного определения каждого из компонентов, входящих в состав валидола. Методики включены в ФС на валидол. В валидоле при испытании подлинности устанавливают методом ГЖХ наличие всех указанных компонентов, сравнивая относительные времена удерживания валидола и модельной смеси. Относительное время удерживания менто­ла принимают за единицу.

При испытании на чистоту валидола общее содержание примесей не должно быть более 6%. Допускается присутствие ментена-1, ментена-2, ментена-3, а также других неидентифицированных примесей. Их содержание определяют по сум­ме площадей пиков всех примесей по отношению к сумме площадей пиков всех компонентов. При количественном опре­делении таким же образом рассчитывают содержание ментола (17-28%) и суммы ментиловых эфиров изовалериановой и метилэтилуксусной кислот (68,5-75%).

Для определения терпингидрата в таблетках рекомендован гравиметрический метод, основанный на извлечении его этанолом, удалении последнего при нагревании на водяной бане, высушивании остатка до постоянной массы в эксикато­ре и взвешивании.

Лекарственные препараты моноциклических терпенов хранят в хорошо укупоренной таре в прохладном месте, так как ментол и валидол летучи даже при комнатной температуре, а терпингидрат в сухом теплом воздухе медленно выветрива­ется, теряя молекулу кристаллизационной воды. Ментол при хранении следует защищать от действия света и влаги. Тем­пература воздуха при хранении не должна превышать +15оС.

Ментол применяют наружно как успокаивающее, болеутоляющее и слабое антисептическое средство при воспалитель­ных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5-5%-ных спиртовых и масляных растворов. Ментол применяют внутрь(1-2 капли 5%-ного спиртового раствора на сахаре для подъязычного применения) при стенокардии как спазмоли­тическое средство. Однако чаще для этого используют валидол по 4-5 капель на сахар или в виде капсул, таблеток (по 0,06г). Терпингидрат применяют внутрь как отхаркивающее средство по 0,25-0,3 г при хронических бронхитах.







Дата добавления: 2015-09-15; просмотров: 2133. Нарушение авторских прав

codlug.info - Студопедия - 2014-2017 год . (0.005 сек.) русская версия | украинская версия